精子在进入雌性生殖道后，其所处的理化生微环境的条件会发生较大改变。在这个过程中，膜受体起到关键的作用，特别是离子通道。而 Ca2+ 几乎涉及了精子至关重要的生理活动，包括精子获能，超活化，顶体反应，以及趋化性。CatSper 作为一种精子特异性的 Ca2+ 离子通道新兴的杠杆炒股，在男性生育中起到重要作用。新的证据表明，CatSper 还受到多种细胞外因子的调节。来自南昌大学的罗韬教授团队的柯苏伦在 CIMB 期刊发表的这篇综述，描述了有关 CatSper 的最新知识，进一步扩展了多种细胞外因子如何影响 CatSper 并诱导 Ca2+ 进入精子，为男性不育的筛查与药物治疗，以及非激素男性避孕药的开发，提供了新的思路。
文章亮点本文从精子生理学和病理生理学的不同角度研究 CatSper，首先概述了 CatSper 的基本特点，进而分别介绍了 CatSper 与不同细胞外因子之间的相互作用，以及这些相互作用对 CatSper 所调控的下游分子机制有何重要意义，这对于了解精子行为和制定男性不育症治疗策略具有重要价值。
综述内容01 CatSper 与生理性化学物质的相互作用
在人类精子中，孕酮与 ABDH2 受体结合会导致 2-AG 消耗，从而消除 2-AG 对 CatSper 的抑制。实质上，CatSper 通道的开放允许细胞外 Ca2+ 流入，并使细胞内 Ca2+ 浓度升高 (如图1所示)。
图1.人类精子 CatSper 上不同生理配体的信号通路。
此时，HCO3- 和 Ca2+ 触发可溶性腺苷酸环化酶的激活会提高 cAMP 水平，从而激活蛋白激酶A和酪氨酸激酶。因此，酪氨酸磷酸化进一步引起精子获能、过度活化、趋化和顶体反应。除了孕酮以外，硫酸孕烯醇酮也能完成相同的 ABDH2 受体结合位点，激活 CatSper。皮质醇、睾酮和雌二醇也以孕酮的相同结合位点为目标激活 CatSper。这三种分子可抑制孕酮诱导的 CatSper 激活，而左炔诺孕酮可抑制前列腺素诱导的 CatSper 激活。醋酸甲羟孕酮对孕酮诱导的 CatSper 激活也有抑制作用。此外，β-防御素1与 CCR6 受体结合可激活 CatSper 并诱导 Ca2+ 调动。此外，β-防御素19与对叔丁基苯丙醛也能激活 CatSper，但嗅觉受体 OR1D2 参与了对叔丁基苯丙醛诱导的 CatSper 激活。
在老鼠精子中，β-防御素19、牛血清球蛋白以及 8-BR- cAMP 可激活 CatSper 通道并诱导小鼠精子中 Ca2+ 的调动 (如图2所示)。细胞内 Ca2+ 和 HCO3- 可激活可溶性腺苷酸环化酶并提高 cAMP 水平，从而导致蛋白激酶 A 和酪氨酸激酶的激活。因此，酪氨酸磷酸化启动了与精子功能有关的特定过程，包括精子获能、过度活化、趋化和顶体反应。此外，透明带与小鼠精子的相互作用可使细胞内 Ca2+ 升高，而 Ca2+ 需要 CatSper 通道才能进入小鼠精子。
图2.小鼠精子 CatSper 上不同生理配体的信号通路。
02 CatSper 与药物的相互作用
表1.不同药物对 CatSper 通道及精子功能的影响。
有八种中药成分能够通过 CatSper 对精子功能产生影响 (如表1所示)。在小鼠精子中，Sheng-jing-shan、trigonellae semen、Panax ginseng、Escanbil 对 CatSper 基因和蛋白的表达有正向作用，Matrine 则为负向作用。Putranjiva roxburghii 提高了公牛精子中 CatSper 基因的表达，增强精子活力。在人类精子中，Rhynchosia volubilis 能够激活 CatSper 通道，Antethole 能够抑制 CatSper 通道, 但二者均抑制了孕酮对 CatSper 通道的作用，从而影响精子功能。除此此外，还有十种药物能够通过 CatSper 对精子功能产生影响，包括抗抑郁药舍曲林，5-α 还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺，钙通道抑制剂尼非地平和 RU1968，PDE 抑制剂盐酸曲霉素，抗炎药物 MMINA，止痛药扑热息痛，麻醉药氯胺酮，中枢神经系统兴奋剂甲基苯丙胺。
03 CatSper 与环境雌激素的相互作用
表2.不同 EDCs 对 CatSper 和精子功能的影响。
有四十三种环境雌激素通过 CatSper 对精子功能的产生影响 (如表2所示)。常见的环境污染物双酚 A 与男性的生殖能力有显著的负相关，能够显著下调小鼠睾丸中 CatSper 蛋白的表达。全氟辛酸能够激活 CatSper，但显著抑制了孕酮激活 CatSper，从而影响精子功能。常用的杀虫剂成分例如 p, p’-DDE，五氯苯酚。前者能够激活 CatSper 和破坏顶体反应，后者能够抑制孕酮激活 CatSper。常见的防晒霜成分例如3-苯甲基樟脑，苄基乙基樟脑磺酸，4-甲基苯甲基樟脑，能够靶向孕酮与 CatSper 的结合位点，竞争性抑制孕酮激活 CatSper.
04 CatSper 与抗氧化剂的相互作用
精浆中的抗氧化剂成分如维他命E和硒，能够上调小鼠睾丸中 CatSper 蛋白的表达，改善精子活力。
研究总结CatSper 通过控制细胞外 Ca2+ 流入精子，在男性生育中发挥着关键作用。同时，它也是一种多模式化学传感器，具有结构多样的细胞外因子结合位点。CatSper 通过对生理配体做出反应来调节精子的关键生理过程，这些过程是产生具有受精能力的精子所必需的。而 CatSper 与细胞外因子之间的相互作用，如环境污染物和药物，可能会潜在地破坏精子功能，诱导男性不育。因此，CatSper 是男性生育能力的一个重要调节靶点。它将精子功能与外界环境联系在一起。因此，CatSper 被认为是药物治疗男性不育症的主要靶点。然而，有关 CatSper 生理机理的许多问题仍未得到解答，特别是这些配体直接或间接调节 CatSper 的机制尚不清楚。此外，人们对配体之间的相互作用如何影响 CatSper 的调控仍缺乏了解。因此，进一步的研究应基于配体与 CatSper 结合过程中的分子基础。
原文出自 CIMB 期刊
Ke, S.; Luo, T. The Chemosensing Role of CatSper in Mammalian Sperm: An Updated Review. Curr. Issues Mol. Biol.2023, 45, 6995-7010. https://www.mdpi.com/2446668
CIMB 期刊介绍期刊主题涵盖生物化学、分子和细胞生物学、分子生物物理学、分子医学， 以及化学分子研究的各个方面。
2023 Impact Factor: 2.8
2023 CiteScore: 2.9新兴的杠杆炒股
孕酮配体小鼠精子外因子发布于：北京市声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。